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一寻常型银屑病(牛皮癣)家系的HLA等位基因分析

 来源:西安华西医院银屑病治疗中心 日期:2010年04月22日 浏览:

发布日期:[2007-5-22 7:45:00]    共阅[1331]次

(2007年3月 第27卷第3期 基础医学与临床 Basic& Clinical Medicine March 2007 V01.27 No.3)
葛蒙梁1△ ,周晓阳2△ , 肖 尧 2,黑爱莲 2,戴大鹏2 ,蔡剑平2 ﹡
(卫生部北京医院1.皮肤科;2.卫生部临床检验中心,北京100730)
研究论文
摘要:目的分析北方一寻常型银屑病家系的发病与HLA-A、B、DRBI等位基因的相关性。方法采用序列特异性寡核苷酸探针-聚合酶链反应(PCR-SSO)方法检测一北方家系16人的HLA-A、B、DRBI等位基因。结果家系中共有6人患寻常型银屑病,其中4个早发寻常型银屑病患者(Ⅱ-2、Ⅱ4、Ⅲ-1、Ⅲ-5)发病均在30岁以前,B位点均为B﹡13、DRBI位点均为DRB1﹡07;家系中有6人携带单倍型11—15-15,其中4人发病(I-2、Ⅱ-2、Ⅱ4、Ⅲ-1),年龄稍小的2人未发病(Ⅲ-3、Ⅲ4)。结论 此家系中寻常型银屑病的发病涉及多个易感位点,携带B﹡13.DRB1﹡07基因的早发病者可能与对遗传因素和/或环境因素敏感性增加有关;易感单倍型携带者的发病受环境因素和/或其他易感因素的影响。
关键词:银屑病;人类白细胞抗原(HIA);单倍型;家系研究
中图分类号:R457.1  文献标识码 :A
Identification of HLA alleles with psoriatic members in a Chinese family
GE Meng—liang1 ,ZHOU Xiao—yang2,XIAO —yao 2,HEI Ai—lian 2,DAI Da.peng2, CAI Jian—ping3*
(1.Department of Dermatology;2.National Center for cliIIical Laboratory,Beijing Hospital,Beijing 100730,China)
Abstract:Objective To investigate the correlation of HLA class I and II alleles in a Northern Chinese Family
membets with psoriasis vulgaris.M ethods The polymerase chain reaction amplification with sequence&#8226;specific oli—gonucleotide probe(PCR—sso)method was used to analyze the alleles of HLA-A,B,DRB1 in all the family mem—bets.Results HLA—B $13一DRB1$07 was identified as a high—risk haplotype in four early—onset psoriatic mem—bets (II-2,II-4,11I一1,11I-5)(age of onset<40y);while HLA.A$11.B$15一DRB1$15 was identified as asusceptible haplotype in the six members in which there were four patients(I.2,lI-2,lI-4,11I.1).Conclusion A positive association of the haplotype 1-1 3-7 with the early-onset psoriasis vulgaris Was identified.It may be dueto increase individual’S sensitivity to genetic factors as well as environmental factors.The penetrance of the haplo—type susceptible to psoriasis Was afected by many factors.
Key words:psoriasis;human leucocyte antigens(HIA);haplotypes;family studies
寻常型银屑病(psoriasis vulgaris,PsV)是一种常见的慢性炎症性、过度增殖性皮肤病。在英美国家其发病率为2%[1] ,在我国其发病率为0.123%[2] 。经大量流行病学调查及家系研究,大多数学者认为,银屑病是多基因疾病[3],
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收稿日期;2006—12—14 修回日期:2007—01—24
基金项目:北京市自然科学基金(7022034)
△对本文贡献相同
﹡通信作者(corresponding author):caijp61@rip.sina.com
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其发病受多种遗传因素及环境因素共同作用的影响。近年来,通过全基因组广泛扫描,已确定了若干个银屑病易感基因位点,HIA基因是较早被发现的、主要的易感基因位点之一, 定位于人类染色体6p21.3区[4~8]。银屑病的家族患病率明显高于一般人群,据报道约有15% ~30%患者有家族史,中国为11% ~20%[2]。我们采用序列特异性寡核苷酸探针-聚合酶链反应(PCRSSO)检测一北方家系中各成员HLA.A、B、DRB1位点的等位基因,探讨此PsV家系中可能存在的易感基因型及单倍型,并分析其易感基因型及单倍型携带者可能影响发病的因素。
1 对象与方法
1.1 对象
我们收集了一寻常型银屑病北方(河北省)汉族人家系中共20名家庭成员的资料,其中4人已亡故,6人患寻常型银屑病,患者中有5人(Ⅱ-2、Ⅱ4、Ⅱ-5、Ul一1、nl-5)发病时年龄<40岁,1人(I-2)发病时年龄>40岁(表1)。
表1 家系成员临床资料
Table 1 Clinical characteristics of the family members
Individual id NO.   Age(years)    sex      Age of onset(years)
   Ⅰ-2        77       male        45
   Ⅰ-3       72       female
   Ⅱ-1       60       male
  Ⅱ-2       died      female        19
   Ⅱ-4       57       female        23
   Ⅱ-5       53       female        29
   Ⅱ-6       51       male
   Ⅱ-7       51       male
   Ⅱ-8       47       male
   Ⅱ-9       44       male
   Ⅲ-1       32       male         25
   Ⅲ-2       28       female
   Ⅲ-3       34       female
   Ⅲ-4       29       female
   Ⅲ-5       27       male        20
   Ⅲ-6       29       male
   Ⅲ-7       21       female
1.2 方法
1.2.1 外周血基因组DNA的提取:用EDTA抗凝真空采血管,收集外周血5 mL,采用盐析法提取基因组DNA,一20℃储存备用。
1.2.2 HIA 等位基因特异性检测:采用PCR.SSO技术检测HIA—A、B及DRB1等位基因,HIA基因分型板及试剂为美国one.1ambda公司产品。具体操作方法依据试剂盒说明进行,采用美国One.1arabd公司的HIA基因分型软件判定结果。
2 结果
2.1 临床资料
收集了20名家系成员的临床资料,其中4人已亡故;收集其余l6人外周血标本,年龄2l~77岁,男性9人,女性7人;发病6人年龄19~45岁,其中有5人(II-2、II-4、II-5、Ⅲ-1、Ⅲ.5)发病时年龄<40岁,1人(I-2)发病时年龄>40岁(表1)。
2.2.HLA 基因分型
该家系中l6人外周血HLA—A、B、DRB1基因分型结果(表2)。
表2 家系成员I-ILA-A。B。DRill基因分型结果
Table 2 Alleles of HLA-A、B、DRill in the family membe rs
Individual id NO.       A        B          DRB
   Ⅰ-2          2/11      15/15         4/15
   Ⅰ-3          2/11      15/55        4/4
   Ⅱ-1          23/34      1/13         7/7
   Ⅱ-4          1/11      13/15         7/15
   Ⅱ-5          2/24      15/40         4/8
   Ⅱ-6          11/26      32/35        12/14
   Ⅱ-7          2/2      48/15        16/4
   Ⅱ-8          24/2      48/15        16/4
   Ⅱ-9          24/11      40/55        10/4
   Ⅲ-1          11/3      15/13        15/7
   Ⅲ-2          1/23      13/41         7/7
   Ⅲ-3          11/2      15/51        15/9
   Ⅲ-4          11/2      15/51        15/9
   Ⅲ-5          1/2      13/51         7/9
   Ⅲ-6          24/26      40/35         8/12
   Ⅲ-7          2/11      15/13         4/12

2.3 单倍型分析
根据家系图谱、HLA 基因分型结果,分析家系成员的单倍型(图1)。虽然Ⅱ-2家族成员已亡故,但经其他家庭成员的基因型推导Ⅱ-2的单倍型应该是1—13-7和11-15-15;I-1的单倍型经推导是1-13-7和24-40—8;Ⅲ-6的一条染色体单倍型为 26-35—12,推测是由于其父亲Ⅱ-6 (1l一32—12和26—35一14)的2条染色体在DRB1位点发生了交换。

一寻常型银屑病(牛皮癣)家系的HLA等位基因分析

 Fig 1 Pedigree structure and haplotypic analysis
  Individuals with PsV are indicated by solid squares(males)or solid circles(females);Unafected individuals are indi—cared by open symbols;Deceased individuals are indicated by a slash(/);The proband is indicated by an arrow.
3 讨论
在该家系中I一1无银屑病;I-2为目前已查到的最早引人PsV者,其单倍型为2—15-4/1 l一15—15,这两个单倍型分别传给Ⅱ-2、Ⅱ-4 和Ⅱ-5家族成员。Ⅱ-2、Ⅱ一4者携带的单倍型中都有l1一l5一l5,而Ⅱ-5携带者是2-15-4。I-2下传的Ⅱ-2、Ⅱ-4、Ⅱ-5三个家族成员均发病,提示I-2携带的2个单倍型2-15-4/1 1—15—15可能分别与2个易感位点连锁。携带单倍型2一l5-4者中除Ⅱ-5发病外,大多数(I-3、Ⅱ-7、Ⅱ-8、Ⅲ-7)均未发病,提示与2—15-4连锁的易感位点在多基因遗传病PsV的发病中仅起微弱作用,可能仅是一种微效基因;这说明获得性遗传易感因素其本身并不足以引起银屑病的发病,环境因素作为一种激发因子在其发病及复发过程中起一定作用。该家系中携带单倍型11—15—15者有6人。发病的有4人(I-2、Ⅱ-2、Ⅱ-4、Ⅲ一1),还有2人(Ⅲ一3、Ⅲ-4)年龄均<40岁,不排除日后有发病的可能性,因此提示单倍型1l一15—15可能与某一银屑病易感位点连锁。以往的诸多研究显示,HLA—A1、A2、B13、B17、B39、Cw-6、DR7等HLA抗原在不同民族、种族的寻常型银屑病患者中分布频率升高[6、9]。在该家系中,携带B*13/DRB1*07者有7人,已发病的4人(Ⅱ-2、Ⅱ4、11I一1、11I-5),未发病的3人(I一1、II一1、Ⅲ-2)。为研究单倍型1—13-7与发病的相关性,我们调查了I一1的兄弟姐妹共l8人,结果显示,携带单倍型l一13-7者均无银屑病(数据未发表)。这提示l一13-7单倍型本身或与之连锁的位点,可使携带者对不良环境因素敏感性增加,从而增加银屑病易感基因的外显率。当单倍型l一13-7/13-7与11—15—15组合时,可使个体对外界环境的反应阈值降低,从而更易发病,如Ⅱ-2、Ⅱ-4、Ⅲ一1均发病,且发病年龄较早;而Ⅲ一3、Ⅲ-4仅携带单倍型11—15—15,其发病需要其他易感因素和环境因素累积达到发病阈值,不排除Ⅲ一3、Ⅲ-4以后有发病的可能性。本研究结果显示,此家系中PsV发病可能涉及多个易感位点;单倍型1l一15—15可能与某一银屑病易感位点连锁;早发病者可能与携带单倍型B*13一DRB1 *7相关。以往的研究显示,各银屑病家系的易感位点多样、发病机制复杂,它的发病可能涉及众多微效基因,且受外源因素共同影响,也可能与基因的外显不全或遗传异质性相关。因此,对银屑病发病机制的研究还将是一个长期的研究工作。
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